第二章药物的液液萃取技术第一节基本概念萃取的定义：萃取（extraction）是将样品中的目标化合物选择性的转移到另一相中或选择性的保留在原来的相中，从而使目标化合物与杂志相互分离的方法。萃取剂（extractant）：萃取操作中至少有一相为流体，此流体为萃取剂。溶质、萃取相、萃余相、萃取液、萃余液一、萃取定义：以液体为萃取剂，被处理的物料是固体，也就是应用溶液将固体原料中的可溶组分提取出来的操作，称为液固萃取（提取或液固萃取主要应用在中药制药中，利用中草药作为提取原料，经过浸取过程，提出有效成分。定义：以液体为萃取剂，萃取的混合物料是液体，此操作过程称为液液萃取。液液萃取中，溶剂与被处理的溶液不能互溶或部分互溶，所用溶剂对被处理溶液中的溶质具有选择性的溶解能力，因而溶质可通过两液相的边界层，从一相扩散到另一相。混合液萃取剂(溶剂S)萃取相搅拌液液萃取示意图萃取比蒸发、蒸馏过程复杂，设备费及操作费用较高。萃取速率萃取相二、反萃取在溶剂萃取分离过程中，完成萃取操作后，为进一步纯化目标产物，需将目标产物转移到水相。调节水相条件，将目标产物从有机相转入水相的操作称为反萃取。三、物理萃取溶质根据相似相溶的原理在两相间达到分配平衡。被萃取物在水相和有机相中都以中性分子的形式存在，溶剂与被萃取物之间没有化学结例如，乙酸乙酯萃取发酵液中的青霉素。四、化学萃取化学萃取（反应萃取），利用脂溶性萃取剂与溶质之间的化学反应生成脂溶性复合分子实现溶质向有机相的分配。萃取剂与溶质之间的化学反应：离子交换、配位反应、离子缔合反应、协同反应等。化学萃取的萃取剂：中性和酸性磷类、高分子脂肪胺类和脂肪酸类。物理萃取应用于抗生素及天然植物中有效成分的提取，化学萃取应用于氨基酸、抗生素和有机酸等生物产物的分离。第二节分子间作用力与溶剂特性相似相溶原理：当溶质溶解时，溶质结构与溶剂结构相似、溶质-溶质间的作用力与溶剂-溶剂间的作用力相似时溶解则易进行。溶质-溶质同分子间力溶剂-溶剂同分子间力溶质-溶剂异分子间力液液萃取过程中，样品是以溶液状态被转移的，萃取剂对于样品的溶解更加重要，直接影响萃取分离结果。一、分子间作用力物质内部存在的作用力化学键（决定物质的化学性质）分子间力和氢键（决定物质的物理性质）分子间作用力直接与溶质的溶解有关，包括静电作用、范德华力、氢键和电荷转移相互作用等。离子-诱导偶极力：离子对附近的非极性分子产生诱导偶极，两者之间的作用力。涉及静电作用的分离技术有：溶剂萃取中被萃取离子与带相反电荷萃取剂之间的离子缔合物的形成；离子对液相色谱中离子对的形成；离子交换分离中离子交换剂与被分离离子间的离子交换反应普遍存在于原子和分子间的一种分子间力，包括色散力、诱导力和定向力。影响色散力的因素：分子量大，分子间距离小，色散力大；有支链的异构体，分子不对称，距离远，色散力小；直链，分子对称，距离近，色散力大。极性分子与非极性分子靠近时，非极性分子受极性分子电场的影响而产生诱导偶极，诱导偶极与极性分子固有偶极之间所产生的作用力叫诱导力。由于固有偶极之间的取向而引起的分子间作用力称为定向力。由含氢原子和含有强电负性原子（例如F、O、N）的分子间相互作用形成的键称为氢键。氢键的主要形式氢键的类型氢键的分类分子内分子间同分子间异分子间氢键的形成对化合物性质的影响形成分子间氢键的化合物，在极性溶剂中的溶解度大形成分子内氢键的化合物，在非极性溶剂中的溶解度大氢键的存在影响物质在极性溶剂中的溶解度，在进行萃取时，是考虑萃取剂选择的重要因电性差别比较大的两个分子间，多电子的分子向缺电子的分子转移电子，产生电荷迁移力，由这种力结合而形成的分子配合物，叫电荷迁移配合物（chargetransfercomplex，CTC配合物）。CTC配合物并无离子存在，不带电荷，主体与配体之间是靠电子的给予和接受而实现，因此又称为电子供受体配合物（electrondonor-acceptorcomplex，EDA配合物）。CTC配合物用于分离某些烯烃、炔烃和具有π电子结构的化合物。CTC配合物在液液萃取中可作为萃取剂选择性萃取某些溶质。二、溶质的溶解与溶剂极性溶质-溶剂之间的作用力与溶质-溶质之间的作用力大小相似或略大，溶质能够溶解在溶剂中。物质分子间作用力大小的顺序：非极性物质极性物质氢键物质离子型物质。溶剂的极性可以用介电常数表达。第三节分配平衡与分配定律一、分配定律及分配平衡常数分配定律：即溶质的分配平衡规律，指在恒温恒压条件下，溶质在互不相溶的两相中达到分配平衡时，如果其在两相中的相对分子质量相等（不发生解离、缔合、配位等，溶质以同一分子形式存在），则其在两相中的平衡浓度之比为常数。1）必须是稀溶液2）溶质对溶剂的互溶没有影响3）必须是同一种分子类型，即不发生缔合或解离分配定律的应用条件：二、分配比溶质在水相和有机相的浓度以各种化学形式进行分配的溶质总浓度，比值以分配比表示。溶质在两相中的总溶度之比称为分配系数或分配比。分配比不是常数，随被萃取溶质的浓度、水相的酸度、萃取剂的浓度、稀释剂的性质、温度以及其他物质的存在等因素的变化而变化。三、萃取率萃取率表示一种溶剂对某种溶质的萃取能力，在萃取过程中被萃取组分从原始料液相转移到萃取相得量。萃取比是萃取达到平衡时萃取相中溶质的量于萃余相四、分离系数分离系数，即两者的分配系数之比，表示A、B两种溶质在同样条件下分离的难以程度。第四节弱电解质分配平衡弱电解质以非离子化的形式溶解在有机溶剂中，而在水中会部分离子化并存在电离平衡。青霉素在水相和有机相中分配表现得特点：青霉素虽在水中可以解离，但是在水相和有机相之间分配的仅仅是青霉素游离酸（分子状态）在有机溶剂中青霉素分子不解离为例子水相pH对弱电解质分配系数就显著影响，弱酸性电解质的分配系数随pH降低而增大，而弱碱性电解质相反。通过调节水相的pH，使溶质以分子状态增加，分配系数相应增大，进入萃取相得数量增加，因而萃取率增加。在抗生素的精制中，常用这个特性是萃取过程在溶剂和水相中选择不同的pH进行萃取和反萃取，提高产物纯度。红霉素是碱性电解质，在乙酸戊酯和pH的水相之间分配系数为44.7，水相pH5.5时为14.3。所以在精制红霉素时，在pH9.4的水相中用乙酸戊酯萃取，pH5.0的水溶液反萃取。提高产物纯度。第五节乳化和去乳化在药物的液液萃取过程中，特别是生物发酵和中药浸出液，有效成分浓度低，而杂志的量高，会在两相界面产生乳化现象。乳化是指一种液体以细小液滴（分散相）的形式分散在另一不相溶的液体（连续相）中。发生乳化的原因：植物药的水提液和生物发酵液中通常含有大量蛋白质，分散成微粒，呈胶体状态；萃取体系中含有呈胶粒状态和极细微的颗粒或杂质；有机相的理化性质，如有机相黏度过大、化学性质不稳定发生分解产生易乳化的物质过度的搅拌造成分散相液滴的过细分散。乳状液的类型oil）：水滴分散于油相 生产过程中形成何种类型的乳状液由表面活性剂的性质决定，表面活性剂的亲水基团强度大于亲油基 团，易形成水包油型；亲油基团强度大于亲水基团 加入表面活性剂对于O/W型乳浊液，加入亲油性表面活性剂；对于 W/O型乳浊液，加入亲水性表面活性剂如十二烷基磺 酸钠 电解质中和法加入电解质中和乳浊液分散相所带电荷，而促使其凝 聚沉淀。常用电解质为氯化钠、硫酸铵 吸附法破乳当乳状液经过一个多孔介质时，油和水对介质的吸附 能力的差异，可引起破乳。 机械法过滤或离心沉降的方法 调节水相酸度第六节化学萃取法 化学萃取法是伴有化学反应的萃取过程，在化学萃取中，溶质与溶剂之间存在化学作用，形成的产物称 化学萃取的相平衡实际是溶质在两相中的不同化学状态之间的平衡。 氨基酸，生物碱和极性较大的抗生素水溶性很强，在有机相的分配系数小，需采用化学萃取。 配位反应：如果被萃取物和萃取剂都以中性分子形式存在，两者通过配位结合成为中性溶剂配合物，实 现相转移进入有机相。 例如，磷酸三丁酯萃取青霉素，脂肪醇萃取红霉素 中性配合萃取体系中可供选择的萃取剂：中性磷类， 中性含氧，中性含硫，中性酰胺类以及中性芳香类。 阳离子交换反应：萃取剂一般为弱酸性有机物HA，溶质在水相中以阳离子M 或能解离为阳离子的配位离子存在。水相中的阳离子M 被结合转移到萃取相中。一、溶质与萃取剂之间的化学作用 离子缔合反应萃取阴离子萃取：溶质离子在水相中形成阴离子，萃取 剂与氢离子结合成阳离子，两者通过离子缔合反应 构成离子缔合物而进入有机相 阳离子萃取：溶质的阳离子与敖合性萃取剂结合成 螯合阳离子，然后与水相中存在的较大阴离子通过 离子缔合反应构成离子缔合物，而进入有机相。 协同反应萃取萃取体系中含有两种或两种以上萃取 剂，如被萃取组分的分配系数显著大于每一萃取剂 单独使用时的分配系数之和。 二、萃取剂 阴离子交换萃取剂：胺类萃取剂，伯胺、仲胺、叔胺及季铵盐。其中伯胺、仲胺、叔胺必须与强酸作 用产生铵盐阳离子才可以萃取阴离子。季铵盐在酸 性、中性、碱性溶液中均可用于萃取。 中性配合萃取剂：含氧萃取剂、含硫萃取剂、中性含磷萃取剂和酰胺类萃取剂 螯合萃取剂：脂肪族-羟肟、芳香族-羟肟以及8-羟基喹啉衍生物。 三、稀释剂 为了改善化学萃取剂的物理性质，如减少密度、降 低黏度或防止三相生成，需要在有机相中加入另一 溶剂，稀释剂。 稀释剂的作用改变萃取剂的浓度，调节有机相的萃取能力和萃取 选择性 改变萃取剂的萃取性能 加大萃合物在有机相的溶解度。 根据目标产物以及与其共存杂质的性质，选择合适的有 机溶剂，可使目标产物有较大的分配系数和较高的选择 （1）分配系数（2）选择性非特异性萃取时，使用非极性的稀释剂 （3）稳定性烷烃比酯、醇和卤代烃更稳定 （4）黏度和密度低粘度和低密度的稀释剂使分相更容易 （5）毒性长链烃的毒性低于卤代烃 （6）水溶性低水溶性的溶剂残留最少 稀释剂的选择四、影响化学萃取的因素 被萃取药物的结构药物结构中存在影响药物极性和化学性质的基团时，对萃取有一定的影响。 pH的影响无论物理萃取还是化学萃取，水相pH对弱电解质分配系数均具有显著影响。 温度的影响选择适当的操作温度，有利于目标产物的回收和利用。 无机盐的存在可降低溶质在水相中的溶解度，有利于溶质向有机相中分配。 五、化学萃取在医药领域中的应用 化学萃取常用于抗生素、氨基酸类等生物产物萃取，由 于产物通常存在大量的发酵液中，浓度低，极性强，需 选择适宜的化学萃取剂进行萃取，可提高萃取率。 青霉素的化学萃取青霉素G在pH 2.0-2.5时，基本以分子状态存在，可

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